????? ?驗證行為在日常生活里無處不在，驗證技術存在于各行各業當中。

對于藥品生產企業而言，驗證行為是企業定標及達標運行的基礎，驗證文件則是有效實施GMP的重要證據。企業可以通過貫穿于產品生命周期全過程的確認或驗證工作來證明影響質量的關鍵要素能夠得到有效控制，為持續生產出合格藥品提供保證。對于藥監部門來講，驗證是保證藥品質量的根本，必須從法規上強制性加以規定和要求。
??? ?一、驗證技術在制藥行業的引入、應用與發展

美國率先開始在制藥行業應用驗證技術。最初，旨在以“通過驗證確立控制生產過程的運行標準，通過對驗證狀態的監控，控制整個工藝過程，確保質量”為指導思想，強化生產的全過程管理，隨即被全球同行吸納和推廣。

隨著藥品質量管理實踐的深入，大家逐漸意識到：開發設計是產品質量產生的階段，產品設計上若存在缺陷，無論制造過程怎樣嚴格，生產出來的產品總是存在“先天不足”，因此，提出了“質量源于設計”（QbD）。

?“質量源于設計”（QbD）理念的出現，使質量管理由生產過程管理與檢驗控制延伸至設計階段。而驗證既是用試驗來證實設計可性的過程，也是將設計的設想變成現實的過程。可見，驗證技術滲透到了產品生命周期（從產品開發、技術轉移、商業化生產，直至產品退市）全過程和全部細節，逐漸成為支撐制藥質量體系有效運行的核心手段。

基于“質量源于設計”的理念，美國FDA于2011年1月24日發布的《工藝驗證行業指南：一般原則與方法》把工藝驗證與產品生命周期概念，以及現行GMP要求進行整合，將工藝驗證分為工藝設計、工藝確認和持續工藝核實/核查三個階段。

第一階段為工藝設計，即基于開發和中試生產獲得知識來確定關鍵質量屬性與關鍵工藝參數，確定商業化生產的工藝（即在研發階段不斷地理解工藝和“預確認”工藝）。

第二階段為工藝確認，即對工藝設計進行評估，以判斷證實第一階段中設計的工藝能否可重現的持續實現商業化生產。

第三階段為持續工藝核實/核查，即在日常商業化生產中對產品質量與工藝能力不斷進行監控、趨勢分析和評估，對預見和發現的問題采取措施加以解決，從而使工藝保持持續地受控。

美國cGMP以藥品生產工藝為主線，將產品研發工作中的工藝設計作為工藝驗證的第一階段，旨在強調工藝設計對于產品質量的重要性，要重視在產品開發和中試中獲得的產品認知信息。另外，FDA認為工藝驗證也是對廠房、設施、設備的適應性確認，因此，將這一部分確認工作納入到工藝驗證的第二階段（即工藝確認）當中。作為驗證中第三階段的“持續工藝核實/核查”目標是持續保證工藝能維持在商業化生產中的受控狀態（即驗證狀態）。

在歐盟于2015年10月1日生效的《確認與驗證》（附錄15）最終修訂稿中，也明確了“藥品生產企業通過對藥品與工藝整個生命周期的確認與驗證來控制其特定操作的關鍵方面”新的原則要求，引入了“持續工藝確證”，在理念上與FDA相通。

我國藥監總局于2015年12月1日實施的新版GMP《確認與驗證》附錄在我國新版GMP對確認與驗證的基本要求基礎上，同樣提出了“持續工藝確認”的要求。明確了在產品生命周期中，通過對商業化生產的產品質量進行監控和趨勢分析，以確保工藝和產品質量始終處于控制狀態。強調在產品質量回顧過程中應采用持續工藝確認的方法支持產品的驗證狀態，還要考慮當趨勢出現漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。指出要根據對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，對持續工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調整。我國制藥企業必須更新觀念，緊緊跟上發展的步伐，以符合GMP對驗證工作的新要求。

驗證是項多學科、全方位的工作，目前國內驗證水平整體比歐美制藥企業差距較大，僅依靠對我國新版GMP中的12條原則性規定以及《確認與驗證》附錄中概括性要求的學習，不足以保證搞好驗證工作，有必要學習參照國外關于驗證工作方面的相關法規與指南，以指導我們的實際操作。
??? 二、新版GMP“確認與驗證”條款解讀（結合《確認與驗證》附錄）

與舊版相比，新版GMP引入了“確認”這一概念，旨在對確認與驗證作出區分。

確認是對本身性能的認定，內涵歸屬于性能檢驗。通常用于廠房與設施、生產設備和檢驗儀器。而驗證是特定條件下對適用性的認定，內涵歸屬于性能保障。通常用于操作規程（或方法）、生產工藝或系統。

例如，滅菌設備確認，是指對滅菌設備性能的認定。滅菌工藝驗證是對滅菌設備在實際使用中采用的滅菌程序，在滅菌設備與工藝條件（如115℃，30分鐘）相結合的情況下的認定。

制藥企業需要進行的確認或驗證工作主要有：廠房與設施（含空氣凈化系統，壓縮空氣系統、制水系統等）確認、生產設備和檢驗儀器確認；工藝驗證、分析方法驗證、清潔驗證及計算機化系統驗證等。

歐盟GMP附錄15最終修訂稿中還增加了包裝驗證與運輸確證（在新版GMP第一百零五條中也有“對運輸有特殊要求的，其運輸條件應當予以確認”的規定，我國新版GMP《確認與驗證》附錄又將其細化）等要求。

新版GMP要求藥品生產企業首先要識別、確定需要做哪些確認與驗證工作，以證明特定操作的關鍵要素能夠得到有效控制，指出了確認和驗證的范圍和程度應根據風險評估的結果確定（見新版GMP第一百三十八條）。

新版GMP之所以提出了使用“風險評估”的方式來確定確認或驗證的范圍和程度，是因為確認或驗證工作根本不可能不分輕重的“等同對待”，企業應基于對產品和工藝的理解，采用風險評估的方式，去識別欲確認或欲驗證的關鍵項目及其關鍵控制點（風險點），著重抓住影響藥品安全性、有效性和均一性的“關鍵要素”。這樣才有利于實現驗證水平、經濟性及風險可接受水平的平衡，使確定確認或驗證工作更具科學性、針對性和實效性。如果沒有經過風險評估就開展確認與驗證工作，企業既無法向藥監部門證明所有的關鍵項目都在確認與驗證工作中被涵蓋，也無法證明所有的質量風險都得到了有效控制。

筆者認為，這里提到的“風險”主要是指有可能導致工藝參數（條件）不具有重現性和缺乏可靠性的風險；有可能導致產品性能不符合質量標準和缺乏穩定性的風險。所要進行的“風險評估”主要是針對以上風險發生可能性的評估。如設備是否符合工藝要求、工藝是否穩定，批檢驗數據是否波動、工藝/產品穩定性是否足夠、檢驗方法是否能反映真實質量、清潔是否充分等，根據其對質量的影響程度（直接、間接、是否敏感）來評估是否有必要進行確認或驗證。

對確認或驗證的范圍和程度進行風險評估時，應該分為兩個層次：

第一層次是對所有設施與系統、設備或工藝的評估，以此來確定確認或驗證的范圍。即分析評估哪些項目若不經過確認或驗證就極有可能導致上述不符合風險的發生，盡而作出有必要進行確認或驗證的判斷和決定。

第二個層次是針對每個確認和驗證對象的評估，以此來確定具體確認與驗證工作的程度（深度和廣度）。即針對那些最有可能導致 “異常”發生，直接影響正常運行或產品質量的每個環節、關鍵參數屬性及關鍵參數范圍（研發數據和/或歷史數據）予以確定，重點確認或驗證這些關鍵點，確保確認或驗證工作的針對性和有效性。

例如用風險評估來判斷“廠房與設施（含空氣凈化系統，壓縮空氣系統、制水系統等）、設備”確認和驗證的范圍和程度，可以采取以下方式：

首先，要確定確認或驗證的范圍。可以選擇采用系統影響性分析（SIA）這一工具，將系統分為直接影響系統、間接影響系統和無影響系統。對“直接影響系統”的硬件建議參照國際制藥工程協會（ISPE）的《良好工程質量管理規范》（Good Engineering Practice）進行確認或驗證，對“間接影響”或“無影響”系統按照GEP進行設計、安裝和調試即可。

可視為具有“直接影響的因素”主要有：（1）與產品直接接觸（例如空氣質量）；（2）用于提供某種輔料，或用于生產某種配料或溶劑（例如注射用水）；（3）用于進行清潔或滅菌操作（例如潔凈蒸汽）；（4）用于保持產品的狀態（例如用于注射液中的惰性氣體）；（5）用于生成用來判定產品是否合格的數據（例如電子批記錄系統，或關鍵工藝參數圖表記錄儀）；（6）屬于可影響產品質量的工藝控制系統（例如PLC、 DCS）而且沒有可獨立驗證控制系統性能的系統。

屬于以上情況任何一項的即必須進行確認或驗證。

其次，針對每個確認或驗證對象部件（各組成部分）的評估，以此來確定具體確認與驗證工作的程度。可以選擇采用部件關鍵評估（CCA）這一工具，將部件分為關鍵部件和非關鍵部件。關鍵部件評估對維護和校驗計劃的制定提供參考。非關鍵部件只需要按照國際制藥工程協會（ISPE）的《良好工程質量管理規范》（GEP）要求進行管理。

某一部件如適用如下任何一項標準即表明該部件為關鍵部件：（1）用于證明是否符合所注冊工藝的規定；（2）操作或控制對產品質量具有直接的影響；（3）發生故障或報警情況對產品質量或功效具有直接的影響；（4）其信息被記錄為批記錄、批放行數據或其它GMP相關文件的一部分；（5）與產品或產品成分直接接觸；（6）用于控制可以影響產品質量的關鍵工藝參數，而對控制系統的性能無獨立的驗證；（7）用于創建或保持某種系統關鍵狀態。

屬于以上情況任何一項的，在確認或驗證時必須重點關注。

與98版《藥品生產質量管理規范》相比，新版GMP擴大了驗證工作的范圍，要求用于藥品生產中的硬件和軟件均應經過確認或驗證。除廠房、設施、設備需要確認外，檢驗儀器也需要確認；生產、操作和檢驗中所采用的生產工藝、操作規程和檢驗方法也需經過驗證。并要求“保持持續的驗證狀態”（見新版GMP第一百三十九條）。

其中，“驗證狀態保持”強調了在產品生命周期內，應采取有效的手段保持經確認或驗證過的軟、硬件狀態相對穩定，確保其處于正常且受控的狀態。

驗證狀態保持的主要手段有：設備的預防性維護保養、設備儀表的校驗、生產過程控制（監控與檢驗）、變更控制、產品年度回顧（趨勢分析與評估）、再確認或再驗證等。

對于生產工藝而言，采取有效手段監測日常生產中有可能發生的，與經過驗證的產品注冊工藝的偏離，并評估是否有必要采取措施加以預防或糾正，確保工藝處于監控中；持續收集和分析日常生產中與產品質量相關的工藝數據以判斷產品的關鍵質量屬性在整個工藝過程中受控狀況；通過產品質量年度回顧對質量缺陷投訴、OOS數據、偏差、收率波動等變化情況進行趨勢分析并評估工藝過程是否處于受控狀態。

對于廠房、設施、設備而言，通過日常例行監測、維護與校驗程序及計劃與實施來保持確認狀態；通過對日常獲得數據與設施及設備確認數據的定期評估確定是否需要再確認或再確認的程度。

對于清潔而言，驗證狀態的維護應包括環境監測數據趨勢分析；必要時對與物料直接接觸的設備表面進行殘留物檢測（新版GMP第197條-六）；設備（包括被清潔設備和用于清潔的設備）的預防性維護和校準等。

總之，應采用風險管理的原則，根據實際需要選擇驗證狀態維護工具。（待續）

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文章分享來源于蒲公英制藥技術論壇

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